前言
恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。据《JAMA Oncology》发布的最新全球癌症地图显示，，全球新发癌症病例2450万，癌症死亡病例960万。根据我国国家癌症中心最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势，防控形势严峻。近日，诺华、辉瑞和默克三大制药公司的风险投资部门共同为瑞士的一家名为FoRx Therapeutics的癌症初创公司投资1100万美元种子资金。该公司由合成生物学先驱Thanos Halazonetis创办，目的是为了开发针对肿瘤更好的治疗手法。
~全球年平均癌症年龄标准化发病率
一、日益增长的肿瘤治疗市场
恶性肿瘤是一类严重的疾病，已经成为人类最主要致死因素。由于恶性肿瘤的发生与年龄增长具有相关性，因此随着社会呈现人口老龄化的趋势，肿瘤的患者数量也在逐渐增长。与肿瘤患者增长对应的是逐渐增长的肿瘤治疗市场与抗肿瘤药物市场，全球药品销售额排名前十的药物中和肿瘤治疗相关的有五种，特别是PD-1单抗Keytruda销量达到了110亿美元，年增长率更是超过了50%。
然而目前肿瘤的治疗方法并不足以应对所有恶性肿瘤，仍然有继续开发新疗法的必要性。例如PD-1治疗中，需要对患者进行基因检测，以分析是否适用于PD-1的干预治疗。事实上，即使作为最重要的靶点之一，也仅有不到一半的患者适合接受PD-1治疗，其余患者对于此类疗法并不敏感。即使是能够接受PD-1治疗的患者，也存在严重的免疫系统反应、疗法逐渐失效等严重问题。为进一步提高恶性肿瘤治疗效果，提高患者的存活率，越来越多的癌症疗法被开发出来。
二、DNA复制与复制应激
DNA复制
DNA是中心法则的核心，除部分病毒外，DNA是大部分生物最主要的遗传物质。在细胞复制时，DNA会在多种酶的作用下发生解旋、配对，最终完成DNA的复制过程。DNA的复制过程存在错误的风险，例如碱基错配、其他化学分子干扰反应等都会导致DNA存在错误。而体内存在多种酶和蛋白复合体具有修复DNA的能力，因此可以降低错误几率，但是仍然有极低的概率使得错误传递下去，这其中有一些突变就造成了细胞的癌变。
复制叉与复制应激
当肿瘤细胞产生又不能及时被免疫系统及时清除时，就可能产生越来越多的肿瘤细胞，进而产生肿瘤组织。在这一过程中，复制应激（replication stress）被认为起到了重要的作用。DNA复制过程中依赖于复制叉的Y型结构，如果复制叉在一定条件下发生拖延和崩溃，则会导致严重的DNA损伤和未成熟有丝分裂的信号通路激活，这一不正常过程被称为复制应激。复制应激是基因组不稳定的来源之一，也是癌变前细胞和癌变细胞的重要标志。
研究也发现，癌基因能够通过干扰细胞周期来诱导DNA复制应激。具体来说，癌基因刺激细胞过早进入DNA合成期，导致在正常细胞中被沉默的特定DNA复制位点在癌细胞中未能被沉默，促进了肿瘤细胞的发生进展。
三、复制应激与药物研发
DNA复制与细胞命运选择
由于复制应激在肿瘤细胞中的广泛存在，因此针对复制应激开发肿瘤治疗方法具有可能性。目前认为这一过程有三个位置可以作为治疗靶点，第一是提高复制叉的稳定性，进而减少复制叉的崩溃；第二是组织癌细胞修复DNA，进而能够反复进入分裂循环；第三是在复制叉发生崩溃后，阻止早期有丝分裂的发生，使得肿瘤细胞死亡而不是继续分裂。在这过程中有多个基因参与，因此可能可以使用相关分子进行调控，进而完成肿瘤治疗。目前虽然有各种研究，但是尚无直接靶向复制应激的药物上市，仅有部分药物进行了临床实验。
相关药物研发进展
目前认为WEE1和CHK1与复制应激相关性比较高，因此相关抑制剂的研发也在进行中。WEE1抑制剂如AZD-1775（也称为MK-1775），该小分子由阿斯利康研发，在临床实验上展现出了一定的疗效，特别是在与其他已有药物合用时具有良好的效果。而CHK1抑制剂的研发则更为曲折，Chk1抑制剂早在十多年前就已有临床试验进行，但是多个品种均出现严重的不良反应进而终止开发。主要原因是Chk1抑制剂具有广泛的药理作用，但是第一代药物可能由于选择性不足，进而有大量分子脱靶，产生严重不良反应和毒性导致实验失败。随着新药开发技术的进步，有望对该靶点进行更为深入的研究，获得更好、选择性更高的分子，进而提高治疗效果。
四、FoRx Therapeutics治疗策略与优势
FoRx策略
FoRx Therapeutics认为，正常复制和复制应激的组合是问题所在，而单一的出现均不会导致发病。癌基因诱导的DNA复制应激是癌细胞的一个标志，它使癌细胞依赖于DNA复制叉的修复途径。FoRx疗法正在开发这些修复途径的小化学抑制剂，以专门针对癌细胞，同时保留正常细胞。
靶向癌细胞DNA修复
该治疗策略中需要靶向癌细胞的自我修复，有研究认为RAD51和MRN抑制剂可能具有效果，但是目前针对这两个靶点尚无药物分子进入临床研究或者上市，具有较好的前景和较高的挑战性。而相关小分子需要具有较高的选择性以区别肿瘤细胞和正常体细胞的修复过程。
相比于以往阻止癌细胞进入有丝分裂过程策略，该策略理论上能够直接中断肿瘤细胞的复制循环，从更源头的位置“冻结”肿瘤细胞，对于癌干细胞可能有更好的抑制效果。但是目前尚无直接药物分子和实验数据可供分析。该公司另一优势是Thanos D. Halazonetis的直接参与，作为DNA修复领域的专家，他对于相关靶点和机制的研究有望加深对该疗法的理解以加速药物研发进程。
结语
在众多肿瘤致病原因中，复制应激算是研究相对较晚的机制。随着科研的深入，复制应激中复杂的调控和与癌症的重要关系逐渐被揭示。针对这一过程进行药物研发，有望获得较好的治疗效果，成为对现有疗法的补充。但是这一过程涉及的蛋白和靶点众多，特别是与正常细胞过程进行区分具有很大的挑战性，导致直接针对复制应激的药物分子上市困难重重。
目前尚无特异性分子上市，仅有数个药物处在临床实验中。FoRx Therapeutics作为初创企业，提出了更进一步的治疗策略。这一策略在潜在的优势之外，也有更大的挑战性，该公司除了较为优秀的科研团队外，还没有展现出更进一步的药物研发能力以及铺设相关管线。对于充满挑战性的未来，FoRx Therapeutics是展现出强大的战斗力还是止步于此，我们拭目以待。
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