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急性低氧血症经常发生在住院病人中，一般通过补充氧气来缓解。尽管这一策略得到了危重病人管理指南的一致认可，但PaO2或动脉血氧饱和度(SaO2)的明确目标值并未提供。
目前，尚缺乏详细的氧管理来尽可能使病人不必要地暴露于高氧状态，从而导致潜在的医源性伤害。在人类中，肺直接损伤可能是高氧症最显著的有害后果，包括肺间质纤维化、肺不张和气管支气管炎。在动物模型中，高氧可引起周围血管收缩，从而增加活性氧的产生。 PROXI试验(围手术期氧分率对手术部位感染和腹部手术后肺部并发症的影响)报道了围手术期高吸入氧(FiO2)分数与长期死亡率增加之间的关系。类似地，最近的AVOID试验(在患者中空气与氧气的对抗))显示，在无缺氧的ST抬高型心肌梗死患者中，辅助氧疗可能增加早期心肌损伤，并与6个月时心肌梗死面积增大有关。目前，临床上仍不确定脑缺血、院外心脏骤停和心脏手术后高氧的安全性和益处。
尽管有许多关于高氧症潜在危害的建议，但治疗指南和标准的临床医师准则都提倡了对患者进行及时、不受控制的高流量、高浓度氧疗，PaO2的超常值经常被实现。最近的观察研究强调，重症监护病房(ICU)的病人经常被处理过多的FiO2，并在相当长的一段时间内处于高氧状态。
虽然这种可控的动脉氧合策略似乎是合理的，但它必须在临床实践中验证其安全性、有效性和适用性。因此，我们的随机临床研究的目的就是确定使用严格的保守方案来补充氧以维持PaO2在生理限度内是否可以改善危重症ICU患者的预后。
方法
研究的设计及人群
ICU-氧疗法是在摩德纳大学医院外科ICU进行的一项单中心、开放性、平行随机临床试验。该方案以及知情同意书之前已由医院伦理委员会批准。每个患者或其法定代理人均获得书面知情同意或延期同意。从3月1日至10月30日，所有年龄在18岁或以上、预计住院时间在72小时或更长时间的ICU患者均被纳入研究。排除标准包括年龄小于18岁、怀孕、ICU再入院、决定停止维持生命的治疗、免疫抑制或中性白血球减少、以及参加另一项研究。由于补充氧方案不同，PaO2:FiO2比值小于150的慢性阻塞性肺疾病急性失代偿和急性呼吸窘迫综合征患者也被排除。
随机化和研究治疗
入院时，通过计算机随机数字发生器以1:1的比例随机化入组患者(常规组)和协议组(保守组)。随机化序列通过使用患者研究纳入后打开的按顺序编号的、封闭的、不透明的信封对研究人员隐藏。在对照组中，氧疗按照ICU的标准操作进行，每位患者接受至少0.4的FiO2，允许PaO2值高达150mm Hg, SpO2值在97%到100%之间。如果动脉血氧饱和度降低到95%至97%以下， FiO2升高，达到SpO2的目标值。在研究方案组，氧疗以尽可能低的FiO2来维持PaO2在70和100mmHg或SpO2值之间94%至98%。FiO2的改变是根据护士的要求集完成的。特别是，当PaO2或SpO2分别超过100 mm Hg或98%时，FiO2逐渐减少或停止氧补充。与我们的标准ICU实践一致，对照组患者在插管、气道吸引或转院期间接受了1.0的FiO2。在研究的患者中，仅当动脉血氧饱和度低于94%时才进行补充供氧。关于无创通气、插管或拔管以及呼吸机设置的决定由常规的临床标准决定。两组均进行了动脉血气分析等实验室检测，并根据临床需要采集了放射学和微生物学样本。每个患者每天至少采集1个动脉血气标本。如果出现一些不良事件，主治医生可以让患者退出研究。所有其他的治疗决定都由主治医生决定。
数据收集
使用电子病例报告表收集数据。在研究纳入时，包括人口统计学数据、患者类型(内科或外科)、共病、疾病严重程度(以简化的急性生理评分来衡量)、16例有记录的感染、呼吸、心血管、肾脏和肝脏衰竭，定义为相应器官的顺序器官衰竭评估(SOFA)分数为3分或3分以上。每天记录时间加权平均FiO2和PaO2，直至患者死亡或ICU出院，以及机械通气、血管活性药物和肾脏替代治疗的使用情况、尿量、血浆肌酐和胆红素浓度、以及任何新感染的证据。每日FiO2和PaO2时间加权平均值计算为两个连续测量值的平均值乘以测量值之间的时间(小时)再除以24小时。如果在24小时内只有一个值可用，则PaO2时间加权平均值等于该值。
结局指标
主要结局指标是ICU死亡率。次要结局指标包括新发呼吸、心血管、肝脏和肾脏衰竭(定义为相应器官的SOFA评分≥3)发生在ICU接纳后48小时或更久、手术病人需要再手术、血液、呼吸系统和手术部位感染。只考虑了有微生物学记录的血流和呼吸道感染。住院期间的死亡率和无呼吸的时间也增加了。
统计分析
我们先前的一些研究数据显示一个ICU患者死亡率的23%保持超过3天,原计划人群包括660名患者2年期间检测之间的绝对差异和对照组相比死亡率为6%。我们决定在32个月(480名患者)后停止这项研究，正如我们的统计审稿人和伦理委员会在一项没有预先定义的中期分析后所建议的那样。5月，摩德纳大学医院发生5.9级强烈地震，造成严重破坏，ICU临时撤离，医院床位减少20% - 25%(至底)。这导致了非常低的纳入率，每月仅3-4例。当时，我们估计，为了完成研究，登记应该再延长18-20个月。完成这一阶段的登记将是困难的，使研究处于高风险的偏差，与可能的变化有关，由护士管理的标准氧疗受前一研究期间的影响。因此，我们于10月30日停止招募患者，我们进行了计划外的中期分析，证实了计划中的中期分析的结果，两组治疗的主要结果存在显著差异。虽然研究方案中没有预先规定提前终止研究的规则，但由于患者难以纳入，我们决定提前终止研究，并得到了一名统计审查员和当地伦理委员会代表的支持。
改良的意向治疗人群是主要的分析人群，包括所有随机的ICU住院时间为72小时或更长、每天至少进行一次动脉血气分析的患者。然而，主要和次要的结果也在意向治疗人群中进行了评估，包括所有随机的患者，不包括那些撤回同意的患者。基线和结果变量采用Mann-Whitney U和χ2检验来进行比较。采用Kaplan-Meier分析和log-rank检验评估保守性氧疗对死亡时间的影响。从医院出院的病人被认为是幸存的。在一项事后分析中，我们评估了按研究入组时患者特征和ICU住院时间分组的患者的主要结果。根据ICU每日时间加权PaO2值中位数的四分位分布，评估氧暴露与ICU死亡率之间的关系。任何关联PaO2四分位数和ICU死亡率、新器官衰竭和感染的发生,和脱机时间在ICU停留χ2和CochraneArmitage检验来评估的趋势。
除非另有说明，数据以平均值(标准偏差)或四分位范围的中位数(IQRs)表示。主要终点在双向的显著性水平α=0.05进行验证性试验。所有其他给定值都是探索性的。采用SPSS 20进行统计分析。
结局
研究人群
从3月1日到10月30日，共有480名预计在ICU持续72小时或更长时间的患者被随机分为常规组(n = 244)和保守组(n = 236)。46例患者因撤回同意(n = 2)、缺乏数据而被排除。ICU住院时间(n = 9)或ICU住院时间少于72小时(n = 35)。因此，改良意向治疗人群为常规组218例，保守组216例(图1)。
氧浓度控制
在改良的意向治疗人群中，常规组ICU住院期间的每日时间加权平均FiO2和PaO2较高，中位FiO2,为0.39 四分位数间距为0.35-0.42；中位PaO2为102 mm Hg，四分位数间距为88-116；而保守治疗组中位FiO2为0.36四分位数间距为0.30-0.40，中位PaO2为87 mm Hg，四分位数间距为79-97，P 0.001).每位患者在ICU停留期间动脉血气分析的PaO2值小于70 mm Hg的次数相似（常规组：中位数为1，四分位数间距为0-2；保守组：中位数为1，四分位数间距为0- 2，而PaO2值小于100 mm Hg的分析次数与保守组相比显着更高中位数为4，四分位数间距为2-7；P 0.001。
数据结果
在改良意向治疗人群中，保守组有25例患者(11.6%)在ICU期间死亡，而常规组有44例患者(20.2%)在ICU期间死亡。(绝对风险降低0.086，95%置信区间为0.017-0.150];相对危险度0.57 ，95% 可信区间为0.37-0.90，P = 0.01)。非预定结局的医院死亡率，在保守输氧策略组也较低(24.2%对33.9%;绝对风险降低，0.099 [95% CI, 0.013-0.182];相对风险为0.71 ，95%可信区间为0.52 - -0.96，P = 0.03)。
尽管出现新的休克发作的患者数量(绝对风险降低0.068 ，95% 可信区间为0.020 - -0.120;相对危险度0.35 95% 可信区间为0.16-0.75，P =0.006)和肝衰竭(绝对风险降低0.046，95%可信区间为0.008 - -0.088;相对风险为0.29，95%可信区间为0.10-0.82;P = 0.02)保守组ICU住院时间较低。虽然组间新发感染的发生率相似，但保守输氧策略可降低血流感染的风险(绝对风险降低0.05，95% 可信区间为0.001 -0.09;风险降低0.50，95% 可信区间为0.25-0.998;P =0.049)和无机械通气时间中位数为24小时;P =0.02)
对包括478名患者在内的意向治疗人群的分析，在主要结果、医院死亡率和次要结果方面与改良的意向治疗分析的结果相似.在亚组事后分析中，保守氧策略降低了呼吸衰竭患者ICU死亡的风险(绝对风险降低0.05 ,95%可信区间为0.00 -0.09;相对风险为0.67，95%可信区间为0.46-0.96。95% 可信区间为0.49-0.98或谁的住院时间比总中位数短(相对风险为0.46;95%可信区间为0.21 -0.98)。
讨论
在这项针对成年危重病人的医疗手术人群的单中心随机临床试验中，与常规的氧疗相比，滴定为更保守的氧饱和度指标（94％-98％）的氧补充与改善出院率相关。其中氧分压明显更高。在保守氧组中观察到绝对减少8.6％。据我们所知，这是第一次在成人危重病人的外科手术人群中，比较保守的氧疗和标准的、更自由的氧疗对死亡率的影响的随机临床试验。此外，正如之前所观察到的，我们的数据显示，时间加权PaO2值与死亡率之间呈u形关系，在ICU期间暴露于总平均时间加权PaO2为107mm Hg或更高的患者中，死亡率最高。
在我们的试验中，保守给氧与新的感染(主要是菌血症)和更少的新的休克发作有关。这些发现可能是解释了可能的有害影响，高氧对先天免疫系统。在体外实验中，暴露于短期高水平的常压高氧（FiO2≥80％）会减缓人类白细胞产生的细胞因子，并诱导肺泡巨噬细胞内的结构变化，并显着降低其抗菌活性并显着降低 反应性炎症细胞因子的产生去刺激。在肺炎动物模型中，暴露于常压高氧环境下的小鼠，其肺部和脾脏内的感染扩散以及死亡率与室内空气中的受感染小鼠相比显著增加。同样地，在盲肠结扎和刺穿模型中，大鼠受到较高的激发氧浓度后，其活性氧种类的产生、血清IL-6和IL-10水平以及受感染的生物样本均有较大的增加，提示高氧可能影响炎症反应和细菌清除机制。在上面提到的模型中，动物们在短时间内暴露在比我们研究中使用的高得多的氧气中。关于高氧对人体免疫系统影响的研究还很少。在接受甲状腺手术的患者中，术后的水平C-反应蛋白、IL-6、IL-1b因围手术期补充80% FiO2而非30% FiO2而降低。另一方面，Kiers等人最近观察到短时间的高氧(3.5小时;在小鼠和人内毒素血症实验中，FiO2 100%不影响全血细胞因子的产生、中性粒细胞的吞噬或活性氧的产生。
高氧诱导的肺毒性导致组织病理学改变，与急性呼吸窘迫综合征和呼吸机诱导的肺损伤相似。然而，在本研究中，两组间新的呼吸衰竭的发生率并无差异。在研究纳入时，呼吸衰竭患者的高百分比(58%)可能妨碍了我们的研究对这一结果的敏感性。然而，与常规组相比，保守组患者的无机械通气时间确实有所增加，因为过量的氧气补充可能会加重已存在的肺损伤或阻碍康复。此外，事后分析显示，保守策略似乎显著降低了在基线接受机械通气的呼吸衰竭患者的ICU死亡风险。我们的数据无法进一步推测这个假设。
当然，本研究也有一些局限性。这是一项单中心开放标签研究，尽管规模合理，但在一所大学医院的ICU进行，由于难以接触到符合条件的患者，早期因纳入率低而停止。试验的意外提前终止可能夸大了效果。通过假设观察到的死亡率相同，研究结果的估计是在试验继续累积患者的情况下进行的，直到计划的大小(每个组330名患者)产生95%的CIs(从2%到14%)。由于计划的6%的无效的差异并没有完全排除这些CIs，证实的效果和普遍性需要更大的临床试验。为了避免在ICU期间新器官功能障碍和感染的发生的数据不完整和不确定，我们使用了改良的意向治疗人群进行初步分析，排除了住院时间少于72小时和每天少于1次动脉血气分析的患者。然而，对意向治疗人群(478例患者)的一级和二级结果的分析证实了在意向治疗人群中观察到的数据。样本量不允许详细分析高氧对不同人群亚群的影响;改良的意向治疗人群仅包括31例脑卒中或创伤性脑损伤患者(6.9%)和19例急性心肌梗死患者(4.4%)。此外，尽管采用了随机化方法，常规治疗组的患者在基线时疾病严重程度更高。在这一组中，简化的急性生理评分II和接受机械通气、有休克、有感染记录、有呼吸、肝脏或肾脏衰竭的患者的百分比略大。这种不平衡可能是造成ICU死亡率差异的原因，至少是部分原因。使用每日时间加权PaO2可能只是对每天仅进行1到2次血气分析的患者的真实高氧暴露的近似。根据我们伦理委员会的建议，我们没有更频繁地进行PaO2评估，以避免由于护理标准的改变而引起的混淆，而不是由于不同的氧暴露。此外，新感染的发生率可能被低估了，因为只有微生物样本确定的感染才被考虑在内。
结论
在重症监护病房(ICU)住院时间为72小时或更长时间的危重病人中，与常规治疗相比，保守的氧疗方案可降低重症监护病房的死亡率。然而，这些初步发现是基于试验的意外提前终止。因此，尚需要一个更大的多中心试验来评估这种保守氧疗法对危重病人的潜在益处。
文章来源：
文章题目：Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapyon Mortality Among Patients in an Intensive Care UnitThe Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial
期刊卷页：JAMA The Journal of the American Medical Association, 316(15), 1583-1589.
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