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今天FDA批准了安进和UCB的硬皮蛋白（sclerostin）抗体romosozumab（Romo，商品名Evenity）上市用于绝经后、高危骨折妇女的骨质疏松治疗。这个批准伴有心血管风险黑框警告，一年内有过心梗和中风历史的患者禁用。FDA要求安进和UCB做上市后临床研究Evenity心血管风险。Evenity每月注射一次、每次注射两针，是近来第一个新机理骨质疏松药物。Evenity第一次上市申请被拒，但今年一月FDA专家组以18：1高票支持该产品上市。Envenity已经在今年一月率先在日本上市，而且标签更宽、包括男性高危骨折患者。安进今天没有公布Envenity价格。
药源解析
骨质疏松是个常见大众病，美国有1000万、全球有2亿患者。标准疗法双膦酸只降低骨损失，甲状旁腺衍生物虽然促进骨生成但也加速骨损失，Evenity是第一个只促进骨生成的药物。硬皮蛋白研究起源于60年代，当时南非有一个特殊人群又高又重但并不胖。原来这些人骨骼过度增长，以至于压迫神经造成耳聋和面部肌肉麻痹、并导致早亡。后来发现这些人抑制骨生成的硬皮蛋白发生变异，这些不幸患者为骨质疏松治疗提供了一个新靶点。临床试验中Evenity显示可以增加~15%骨密度，而增加6%骨密度即可增加一倍骨强度。
Evenity已经完成三个三期临床试验，基本达到主要临床终点。在最大的FRAME试验中，患有骨质疏松、绝经后妇女每月注射一次Evenity比安慰剂减少73%脊柱骨裂、减少36%所有类型骨裂，但错过另一个二级终点即非脊柱骨裂。在与双膦酸比较的ARCH试验中，患者使用1年Evenity、一年Fosamax比使用两年Fosamax显著降低各类骨折，但增加30%心血管风险。在男性患者的三期临床叫做BRIDGE，在这个较小试验中Evenity比安慰剂显著增加骨密度。
ARCH的心血管风险对Evenity是个巨大打击，不仅标签因此被迫从所有绝经后骨折疏松患者缩小到高危骨折人群，而且上市后还需做安全性试验。即使上市这个黑框警告也会严重影响市场吸收，投资者对这个产品热情因此大打折扣，现在这个产品的峰值销售比ARCH前低了70%。硬皮蛋白变异患者并未发现有心血管风险，可能是因为人群太小、而该人群平均寿命又较短，所以没有足够数据。早期数据显示硬皮蛋白只有骨细胞分泌，但过去几年发现心脏组织也对这个信号蛋白应答，降低组织钙化速度，这可能是毒性来源。默沙东也曾因中风风险放弃组织蛋白酶K抑制剂odanacatib，虽然在史上最大骨质疏松临床试验LOFT中odanacatib减少各类骨折事件，试验因疗效太好提前终止。这种伤筋动骨的后置风险是现在制药界远离常见病、进入专科药的主要原因。
原标题：原创 | FDA批准Evenity
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