肺癌在我国各类癌症的发病率和死亡率中均居于榜首。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌病例的85%。而在中国非小细胞肺癌患者中，表皮生长因子受体（EGFR）是最常见的突变类型，EGFR的突变可以增强酪氨酸激酶（TK）活性，导致对抗EGFR抑制剂更加敏感。
目前，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和靶向EGFR单克隆抗体在内的所有可用EGFR靶向治疗剂都集中于抑制EGFR激酶活性或诱导抗体及补体介导的细胞毒性作用。
而靶向EGFR单抗主要用于晚期大肠癌和头颈癌，尚未成功用于非小细胞肺癌的治疗。
目前已经开发了三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已经广泛应用于非小细胞肺癌治疗，并且是非小细胞肺癌的一线治疗药物。但是，患者不可避免地获得耐药性突变，并最终恶化。
越来越多的证据表明，野生型EGFR（WT-EGFR）在肺癌的发病机理和进展中至关重要。WT-EGFR表达升高不仅与对第三代EGFR-TKI的获得性耐药有关，而且还参与了突变KRAS活性和KRAS驱动的非小细胞肺癌肿瘤的维持。
因此，迫切需要鉴定具有替代作用机制的针对突变型EGFR或WT-EGFR的靶向治疗剂。
7月21日，中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所胡卓伟团队在Nature子刊Nature Communications杂志发表了题为：TRIB3-EGFR interaction promotes lung cancer progression and defines a therapeutic target的研究论文。
该研究发现，高表达的假激酶 TRIB3 与EGFR稳定性和非小细胞肺癌进展呈正相关，表明靶向TRIB3-EGFR相互作用以促进EGFR降解，是治疗EGFR相关非小细胞肺癌中之前并未被认识到的新选择。
大量研究表明，EGFR空间分布和稳定性也是其调控肺癌进展的关键因素。即使在突变的EGFR驱动的肺腺癌中，EGFR降解失调也进一步加速了肿瘤的发生和发展。EGFR的空间失调可增加质膜受体的利用率，并诱导持续的信号输出。
高尔基体膜蛋白1与EGFR相互作用以促进EGFR再循环至膜，从而导致EGFR激活时间延长和肝细胞癌进展。值得注意的是，受体酪氨酸激酶（RTK）的致癌突变与RTK异常转运之间的串扰已被证明与人类恶性肿瘤有因果关系。这些发现强调，促进EGFR降解是针对EGFR相关癌症的另一种策略。
假激酶Tribble 3（TRIB3）可以响应各种压力源，作为压力传感器，通过与信号蛋白和功能蛋白相互作用，参与慢性炎症，代谢和恶性疾病。
该团队之前的研究表明，TRIB3通过与自噬受体p62相互作用而促进了几种癌症的发生和发展，损害了自噬和蛋白酶体的降解功能，这是癌细胞中两个至关重要的蛋白质质量控制系统。TRIB3的耗竭导致癌症中几种肿瘤促进因子（包括EGFR）的表达急剧下降。
癌症基因组图谱（TCGA）数据显示，非小细胞肺癌中TRIB3的基因扩增率为1.14％，基因突变为1.84％。
进一步研究发现，表达升高的假激酶Tribbles3（TRIB3）与EGFR稳定性和非小细胞肺癌进展呈正相关。
TRIB3与EGFR相互作用并募集PKCα，以在EGFR近膜区域诱导Thr654磷酸化和WWP1诱导的Lys689泛素化，从而增强EGFR的循环利用，稳定性，下游活性和非小细胞肺癌干性。
使用装订肽干扰TRIB3-EGFR相互作用，会通过加速EGFR降解而减弱非小细胞肺癌进展，并使非小细胞肺癌细胞对化疗药物敏感。
总的来说，这些研究表明，TRIB3、EGFR和PKCα的协同表达和相互作用建立了TRIB3-PKCα-WWP1调控轴，通过增强EGFR再循环，稳定性和信号转导来促进非小细胞肺癌的发展。
此外，这项工作表明，靶向TRIB3-EGFR相互作用以促进EGFR降解，是治疗EGFR相关非小细胞肺癌中之前并未被认识到的新选择。
论文链接：
/articles/s41467-020-17385-0
来源：药研网
如果觉得《胡卓伟组发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展 并可作为治疗靶点》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
