新型乳腺癌内分泌治疗药物：依维莫司一文掌握

新型乳腺癌内分泌治疗药物近几年发展迅速，应用越来越广泛，今天为大家带来 mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂——依维莫司详解。

PI3K-Akt 信号传导途径与 mTOR

酪氨酸激酶介导的信号通路是调节调节细胞分裂和分化过程至关重要的信号通路。我们现在熟知的药物 EGFR 受体拮抗剂就是和酪氨酸激酶介导的信号通路的中的受体部分相互作用抑制受体末端磷酸化从而发挥抗肿瘤作用。

图源：Future Oncol

酪氨酸激酶介导的信号通路最终作用于细胞核调控转录因子活性发挥作用，而受体和细胞核之间传导也是需要信号传导的，很重要的两条途径是 RAS-MAPK 途径和 PI3K-Akt 信号传导途径。

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在 PI3K-Akt 信号传导途径中 mTOR 是 Akt 重要的底物，向上可以通过负反馈调节 Akt 激活，向下可以控制下游与翻译有关的多种蛋白的磷酸化发挥调节细胞增殖的作用。

mTOR 与肿瘤发生

mTOR 调控异常与肿瘤发生密切相关，抑制 mTOR 通路可以有效阻断各种生长因子异常信号的传导，从而抑制肿瘤发生和发展。

TSC1/TSC2 肿瘤抑制复合物是 mTOR 上游信号分子，它们通过介导生长因子、氨基酸、ATP 三方面刺激信号影响 mTOR 活性。当细胞失去 PTEN，NF1，LKB1 或 p53 肿瘤抑制基因时，TSC1/TSC2 就会激活 mTOR。例如 PI3K-Akt 途径中，PTEN 失活会激活 Akt，而 Akt 磷酸化 TSC2 的 Ser939 和 Thr1462 后抑制了 TSC1/TSC2 复合物的形成，导致 mTOR 不再受 TSC1/TSC2 复合物抑制而激活。

激活后的 mTOR 会继续影响下游的效应器，如 S6 核糖体蛋白激酶（S6K1）的活性和真核生物延伸因子 4E-结合蛋白（4E-BP），促进下游蛋白质的翻译从而促进肿瘤增殖。

mTOR 激活存在于多种肿瘤细胞增殖失控中。mTOR 通路中多个信号靶点的失调（PI3K 的扩增或突变、PTEN 功能的失活和 AKT 过度表达）都与乳腺癌，卵巢癌，结肠癌等各种癌症有关。

mTOR 与依维莫司

图源：作者提供

mTOR 以两种不同形式的催化亚基存在，这两种催化亚基复合物分别为 mTORC1（mTOR Complex1) 和 mTORC2(mTOR Complex2)。这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。

mTORC1 主要由 mTOR、mLST8 和雷帕霉素靶向蛋白调节相关蛋白（RAPTOR）次单元组成，能被依维莫司特异性抑制。而 mTORC2 主要由 mTOR、mLST8 和雷帕霉素不敏感伴侣蛋白（RICTOR）组成，对依维莫司敏感。依维莫司与细胞内 12kDa 的受体 FK506 结合蛋白 12(FKBP12) 结合，形成 FKBP-Sirolimus 复合物，然后作用于一个被称为 FRB 的结构区，从而抑 mTORC1 活性，但似乎并不影响 mTORC2。

需要注意的是也有研究表明长时间（超过 24 小时）依维莫司的作用，也会影响 mTORC2 的功能。mTORC1 的主要功能是调节蛋白质合成和细胞周期进程。mTORC2 可被生长因子激活，磷酸化蛋白激酶 PKC、AKT（Ser473 位点），调节 Rho 家族、GTPases，对改变细胞骨架的形成以及调节细胞存活，迁移发挥重要作用。

依维莫司还可以抑制缺氧诱导因子如 HIF-1 和血管内皮生长因子的表达等调控肿瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成。

依维莫司的乳腺癌临床研究

BOLERO-2 临床研究是一项来自 24 个国家 724 名雌激素受体阳性和 HER-2 阴性的绝经期乳腺癌患者参与的研究，这些患者既往均曾接受来曲唑或阿那曲唑治疗并于 12 个月内复发。

中位随访 18 个月结果表明，与依西美坦单药组相比，依维莫司+依西美坦组（依维莫司 10 mg/d+依西美坦 25 mg/d）的中位无进展生存期明显延长（11.0 个月 vs 4.1 个月，HR 0.38，P<0.0001）；客观缓解率（12.6% vs 1.7%）和临床获益率（51.3% vs 26.4%）也显著提高。

与单药组相比，联合组 3 或 4 级不良反应发生率明显增加，包括口腔炎（8% vs l%）、贫血（6% vs <1%）、呼吸困难（4% vs 1%）、高血糖（4% vs <1%）、疲乏（4% vs 1%）和肺炎（3% vs 0）等。

该项试验首次在大规模班期试验中证实 mTOR 抑制剂依维莫司对内分泌耐药乳腺癌患者的疗效， 年 7 月美国食品药品管理局（FDA）批准依维莫司应用于激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌绝经后女性患者。

依维莫司除了可增强内分泌治疗的效果外，BOLERO-2 研究还发现，在治疗开始后 6 和 12 周，依维莫司联合依西美坦组的骨特异标志物水平（如骨特异性碱性磷酸酶 BSAP，I 型胶原氨基端延长肽 PINP 和 I 型胶原交联氨基末端肽 CTX 等）较基线明显降低；依西美坦単药组的骨特异标志物水平较基线显著升高，这一结果提示依维莫司对芳香化酶抑制剂治疗引起的骨丢失具有明显的保护作用。

依维莫司使用注意事项

对于乳腺癌治疗依维莫司推荐用量 10 mg/d，在每天相同时间服药，如与食物同服就应该始终与食物同服，否则就总单独服用。建议用一杯水整片吞服，勿嚼碎或弄碎药片。对于轻度肝功能受损，推荐剂量 7.5 mg/d，中度肝功能受损推荐剂量为 5 mg/d。此外合并 CYP3A4 抑制剂或诱导剂应减量至 2.5 mg/d 和增量至 15 mg/d 使用。

进展和展望

mTOR 介导的信号通路以高频率在乳腺癌中高度激活，是乳腺癌治疗重要靶标，因此 mTOR 信号通路是乳腺癌治疗关注的热点。现在很多临床研究还正在进行，在 BOLERO-3 研究中发现依维莫司可以在一定程度上重建曲妥珠单抗对肿瘤细胞的敏感性，无进展生存方面有一定的获益，但不良反应也明显增加，该临床试验总生存工作还在随访中。

此外 mTOR 抑制剂并不是所有的耐药乳腺癌患者都有显著作用，何种人群才适合这种疗法也值得未来发现，有学者提出假说使用 mTOR 抑制剂治疗癌症患者条件之一就是该患者如果具有 PI3KCA 突变可能会对 mTOR 抑制剂使用更加敏感。

总之，怎样使用好 mTOR 抑制剂还需要以后临床研究证明，我们将拭目以待。

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