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导读
肥胖和2型糖尿病(T2D)都是与微生物群改变有关的代谢紊乱。然而，二者的同时出现对辨别二者各自独特的微生物特征提出了挑战。我们纳入了德国人口与代谢疾病队列中瘦且非糖尿病患者(n=633)、肥胖非糖尿病患者(n=494)、肥胖且糖尿病患者(n=153)，分析肠道微生物组分类和功能和患者的疾病史、血清代谢组学、生物学指标和饮食数据。肥胖与微生物组组成、个别细菌类别、Akkermansia、Faecalibacterium、Oscillibacter和Alistipes造成的功能改变、以及与肠道微生物模式相关的血清代谢物的显著变化有关。然而，T2D与微生物组的相关性并不明显，仅Escherichia/Shigella有所增加。包括降压药和降糖药在内的药物以及包括铁在内的膳食补充剂，都与微生物群变异显著相关。这些结果将这些相互关联的代谢疾病的微生物成分区分开来，并确定了未来研究中需要考虑的饮食和药物用量。
论文ID
原名：Obese Individuals with and without Type 2 DiabetesShow Different Gut Microbial Functional Capacityand Composition
译名：患有和未患2型糖尿病的肥胖个体肠道微生物组成及功能差异
IF：15.753
发表时间：.8
通信作者：Andre Franke
通信作者单位：德国基尔爱尔布雷大学临床分子生物学研究所
实验设计
本研究从德国北部的PopGen和FoCus队列纳入1280名受试者(图1;表S1)。所有受试者被分为三种表型：(a)瘦(BMI≤25)，无糖尿病、炎症性肠病或肠易激综合征，空腹血糖低于125 mg/dl(“瘦且健康”，LH，n=633)；(b)肥胖(BMI>30)，其他标准与LH相同(“肥胖且健康”，ObH，n=494)；(c)肥胖(BMI>30)且患有T2D或空腹血糖水平高于125 mg/dl，无炎症性肠病或肠易激综合征(ObT2D, n=153)。全面记录受试者的生活方式、饮食和环境协变量，并使用16S rRNA基因测序对粪便样本进行了分析。从受试者中选取201个样本(LH n=95, ObH n=55, ObT2D n=51)进行了鸟枪法宏基因组测序，目的是在比较这三个群体时排除几个潜在的混杂因素，达到特别是心血管测量的一致性。微生物部分研究了6种微生物群落特征类型：16S rRNA基因测序的细菌丰度；宏基因组的种水平分类概况；MetaCyc功能信息；信息基因同源分析(iGO)通路；KEGG同源分析(KO)基因家族；酶学委员会(EC)基因家族。最后，纳入独立的SHIP队列中的880名个体的16S rRNA扩增子测序数据，以评估数据可用性允许的相关性的稳健性。
为了评估三组之间的总体微生物差异，以及与空腹血糖水平和降糖药物作用的关系，我们通过adonis函数和betadisper函数的PERMANOVA方法来评估组间离散度的差异(R语言)。为了识别与肥胖和/或肥胖相关T2D表型相关的单个微生物特征(分类单元和通路)，我们通过MaAsLin中的广义线性模型(与线性模型的多变量关联，控制临床协变量)评估了(a) LH与ObH之间以及(b) ObH与ObH之间的每个特征的丰度。为了进一步分析评估药物、营养和膳食补充剂与肠道微生物群特征之间的关系，我们通过LDA评估使用与不使用常用药物和膳食补充剂(包括铁、镁、降压药和降糖药)受试者的肠道微生物群分类和功能特征。为了进一步评估铁摄入量与我们在人类群体中观察到的肠道微生物群之间的关系，我们对24只C57BL/6J小鼠进行了含铁饲料饮食干预研究。我们还分析了血清代谢组学，并将其与健康状况和相关微生物变异进行了关联。
图1两德国北部队列中肥胖和肥胖相关2型糖尿病的肠道微生物组.
(A) 研究数据概览。
(B)利用Bray-Curtis差异性的多维标度(MDS)对16S rRNA基因测序得到的种分类水平进行分布。
(C和D) 16S(C)和宏基因组(D)数据的科分类水平丰度。面板图例中标注了丰度前10的科，其余检测到的科用灰色表示。样品按拟杆菌科相对丰度的增加排序。
(E) 201个宏基因组的MetaCyc通路丰度。面板图例中着色并标注了丰度前10的通路，其余的核心通路(前50%丰富的和前50%罕见的)用灰色表示。
(F) 在16S和宏基因组中都得到了很好的检测的31属构建系统发育。两种测量类型基本一致(平均spearman r = 0.67)。宏基因组数据共有27个核心属与16S数据同一分类属匹配良好。其余四个属，eggerthella、blautia、oscillibacter和subdoligranulum，与clostridiales目中一个属的相关性最高，主要在未分类的梭状芽孢杆菌属中。
结果
1.肥胖与特定的肠道微生物群和功能有关，而肥胖合并T2D个体效应大小较低
为了确定与肥胖和/或T2D相关的特定微生物特征(分类和功能)，而不是与其他协变量(如饮食、药物)相关，我们通过MaAsLin中的广义线性模型比较了(a) LH与ObH和(b) ObH和ObT2D之间每个特征的丰度。第一个分析(LH与ObH)，我们从年龄、性别、空腹血糖水平、总铁摄入量、降压药和止痛药中选择协变量。第二个分析(ObH与ObT2D)，我们从年龄、性别、BMI、止痛药、降压药、二甲双胍和胰岛素治疗、以及镁和铁摄入量中选择协变量。分析均使用转化相对丰度数据，并采用稀疏(零膨胀)模型对含有30%以上零元素的分类学特征进行校正。
作为微生物特征的最简单的汇总数据之一的是α多样性，在肥胖人群中显著降低(稳健回归p=3.20*10-11，ObH vsLH)，但ObT2D中却没有(p=0.92, ObH vs ObT2D；图2)。 肥胖人群中分类和功能概况(属、GO、EC、KO和MetaCyc通路；adonis q<0.1)的β多样性也是如此，分类学离散度降低(属，betadisper q<0.1)，但是功能特征没有(GO、EC、KO和MetaCyc通路；betadisper q>0.1；图2)。相比之下，当比较有T2D和没有T2D的肥胖受试者时，矫正糖尿病药物后的微生物分类特征或功能特征均无明显差异(属、GO、EC、KO和MetaCyc通路；所有adonis q > 0.1)。为了避免二甲双胍和胰岛素使用的混杂，我们接下来评估了所有未使用二甲双胍或胰岛素的受试者的微生物组组成变化与空腹血糖水平的关系(561个样本的子集)：分类和功能特征均与空腹血糖水平无关(GO、EC、KO和MetaCyc通路；adonis q>0.1)。因此，在我们这个群体中，肥胖(正常空腹血糖水平)与微生物组的分类和功能特征均有显著的相关性，而T2D(与非糖尿病肥胖相比)在恰当地考虑糖尿病药物后与微生物组特征的相关性较弱(表S2)。
当分析单个微生物属(16S rRNA基因测序)与肥胖或T2D的关联时，共有17个属与肥胖显著相关(q<0.1)，包括Akkermansia、Faecalibacterium、Oscillibacter和Alistipes降低(图2)。肥胖个体中抗炎菌种Faecalibacterium prausnitzii呈下降趋势(q=5.29*10-3)，但与T2D无关(q>0.1)。Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroidesthetaiotaomicron的功能特征大多数都与肥胖有关，因此可能是功能变异的驱动因素。在本文确定的17种关联中，15个也包括在独立的SHIP队列的分类单元中，其中7种与肥胖有显著关联(q<0.1；表S3)。这些与肥胖相关的分类单元与以前研究的结果有部分重复，因此进一步强调了一群在人群中常见的 “核心”肥胖相关分支细菌(排除其他变量的群体特定的关联)。与肥胖形成对比的是，在纳入上述协变量后，没有任何属与T2D保持显著的强相关性(即在ObH和ObT2D个体间存在差异，q<0.1，图S2；表S3)。以前的研究已经发现大肠杆菌(Escherichia)与二甲双胍的使用和T2D之间存在着正向关联，本研究中有升高趋势但无统计学意义。
为了进一步了解微生物功能是怎样的与肥胖和T2D产生关联的，我们首先测试了一组与肥胖有关(LHvs ObH)的基因通路(从MetaCyc和iGO)和基因家族(从KO和ECs)。发现了16个基因家族簇和6个通路簇与肥胖相关，共包含97个功能特征(q<0.1，图2)。其中包括单向结合(GO:0009291,q=3.79*10-4)和过氧化物还原酶(KO:K05919, q=1.84*10-2)能力降低。结合是细菌的一种重要机制，该机制已被证明对肠道微生物群起着重要作用。超氧化物还原酶催化活性氧转化为毒性较小的过氧化氢。这种能力的降低表明微生物引起的肥胖受试者肠道活性氧种类的增加。微生物异常引起的氧胁迫在过去被认为是微生物组引起体重增加和胰岛素抵抗的机制之一。有趣的是，虽然这些功能特异性的扰动表明了体重增加的微生物机制，但在调整公式检验后，这些通路或基因家族在有T2D和没有T2D的肥胖受试者之间没有显著差异(q<0.1, 表S3; 图S2)。无论是否将二甲双胍和胰岛素包括在协变量列表中，情况都是如此。因此，在考虑了糖尿病药物和肥胖的单独影响后，我们在T2D的检测中几乎没有发现微生物组功能或分类特征的变化。
图2肥胖和2型糖尿病的功能和微生物差异。
(A)肥胖受试者(与LH相比)的α多样性(独特系统发育支总长度)显著降低(稳健回归p=3.20*10-11，而有T2D和没有T2D的肥胖者之间没有显著差异(p=0.92, ObHvs ObT2D)。
(B)与LH相比，肥胖受试者的微生物分散度显著增加(q=0.023)，但ObH与ObT2D之间差异不显著(q=0.16；表S2)。插图是使用所有受试者的16S数据和R包的betadisper函数生成的。
(C)分析与ObT2D相关的单独分类单元，发现T2D的分类学变异有限(表S3)。在矫正胰岛素和二甲双胍的使用和多次试验校正后，没有发现明显的相关属。Escherichia具有与T2D功能上相关的特性，并名义上呈现丰度增加(p=0.025)，但经过多次测试校正后并不稳健。
(D)分析与肥胖相关的单独分类单元，确定了17个相关属，包括prevotella和alistipes (LHvs ObH，q<0.1，表S3)。利用基于16S测序的属丰度谱和MaAsLin广义线性模型检测关联。
(E)微生物过程分析(MetaCyc、iGO、EC和KO)确定了22个集群，包括97个与肥胖相关的特征(表S3) (q<0.1)。使用两个图对所有特征(顶部和底部)进行优化可视化。在每个关联集群中选择一个特性来进行注释，但可能不能完全代表该集群的特性。利用MaAsLin广义线性模型和宏基因组功能谱检测相关过程。箱形图是用带有默认设置的R函数箱形图制作的(长须扩展到四分位范围的1.5倍)。***: q < 0.01, **: 0.01≤q < 0.05, *: 0.05≤q < 0.1。表S3中列出了相关功能特性和分类单元的汇总统计信息和完整列表。
2.常用药物和膳食补充剂作为营养变量在一定程度上与肠道微生物组有关
药物摄入与微生物组的组成有关，其相关程度往往与饮食成分相当甚至更多，这突出了在微生物组人群研究中考虑这些暴露的重要性。因此，我们评估了药物、膳食补充剂和膳食摄入量与我们队列中微生物组结构的关系。我们评估了包括镇痛药、抗抑郁药、降压药、消炎药和降糖药在内的五种主要药物类别，发现这五种药物都与微生物组结构和功能能力相关。为了保证分析中使用者和非使用者的样本量尽可能相等，我们在ObH受试者中评估降压药，而在ObT2D受试者中评估其余的4类药物。所有与微生物组结构相关的研究都得到了来自德国东北部的额外独立横断面队列的验证支持。对于膳食补充剂的分析，复合维生素；镁、铁、钙矿物质; 维生素C均在所有非糖尿病受试者中评估。LDA显示，总体肠道微生物组分类和功能谱与所有测试的膳食补充剂显著相关(q<0.1；表1)。对特定分类单元和微生物作用(MetaCyc、KO、EC和GO)的评估发现，与研究的膳食补充剂和药物相关的特定变异非常少，这可能反映出这种分层分析的能力有限。
膳食评估（包括膳食补充剂和从食物频率问卷中获得的营养变量数据）显示，在非糖尿病受试者中，肠道微生物组、分类学或功能性的任何指标与饮食之间均存在显著相关性(PERMANOVA, q<0.05)；但只有一小部分微生物组差异可以用长期的饮食因素来解释，大约占1%-10%(图3)，这与前人研究一致。这也与我们在老鼠身上的验证实验一致，补充铁只与微生物组变化效应的8.98%大小相对应(图3)。因此，在这个被控制的环境中，小鼠在七周内被喂食高铁或足够铁的饮食，这个单独饮食变量变化的可检测效果显著得多。在以前对肠道微生物群和炎症的研究中，饮食中铁的摄入被证明有独特的效果—这通常是促炎的，增加体内铁的储存是T2D的一个危险因素。然而，小鼠的总体重和葡萄糖耐量均与铁摄入量无关(线性混合模型q>0.1，表S6；图S3)。在更复杂的人类环境中，营养物质、膳食补充剂和药物组合在一起与微生物组分类和功能对应的程度相似，每个变量所能解释的变异有限(图S4)。重要的是，这些药物类和膳食补充剂并不是我们这个群体所独有的；在类似人群中，近一半的成年人每月至少服用一种处方药，这对特定微生物群产生影响。
表1常用药物和膳食补充剂与肠道微生物组组成的关系
采用线性判别分析(LDA)评估肠道微生物群对(A)五种常用药物和(B)五种膳食补充剂的服用者和非服用者的区分能力。P值和q值分别用于分析德国北部人群(PopGen和FoCus)的药物类和膳食补充剂样本对细菌丰度(属)和以MetaCyc通路为代表的功能能力的影响。括号q值用于分析支持的SHIP队列中的细菌数量(仅限药物)。
图3总体微生物组组成和功能能力与饮食、膳食补充剂和药物摄入有关
(A)包括膳食营养、膳食补充剂和药物类别在内的外部因素与肠道微生物组(宏基因组数据)之间的显示出明显的关联，尽管影响很小。使用adonis(前三行)评估肠道微生物群(x轴)与外部参数-年龄、性别和BMI (y轴)之间的相关性和所占百分比。此外，使用mantel(第四行)评估饮食和药物(四类药物、膳食营养素和膳食补充剂)与微生物组之间的对应关系。最后，在限制条件下的小鼠研究中采用线性混合模型(第五行)评估了高铁(500ppm)和足量铁(50ppm)饮食对微生物组组成的影响。对于adonis，用ω代替r2计算解释方差以限制过拟合，用样本排列估计显著性。mantel分析的解释百分比方差计算为mantel r²。mantel和adonis均在所有非糖尿病受试者中进行。***q≤0.001; **0.001<q≤0.01; *0.01<q≤0.05。
(B)小鼠研究概况示意图和收集的数据。三组各8只小鼠喂食1周后(时间点0，基线)，8只小鼠开始以50ppm硫酸亚铁为铁饲料，另8只小鼠开始以500ppm硫酸亚铁为铁饲料。小鼠按各自的饮食喂养7周，期间每周收集粪便进行微生物组分析(GTT治疗的第5周除外)。此外，每周收集大量的表型信息。
(C)小鼠粪便微生物群非线性降维(Rtsnev0.15中的Rtsne功能，基于OUT表计算的Bray-Curtis差异度和复杂度=10)显示，小鼠在普通饲料和两种铁饲料(50ppm和500ppm)分别聚集。点按饮食着色，并根据时间点编号(保持不同的饮食和收集粪便的6个时间点)。不同饲料组小鼠的微生物群明显不同，其中鼠粮组与铁粮组的差异最明显。对于一只吃普通饲料的老鼠和一只吃50ppm铁饲料的老鼠，第二个时间点会与另一组食物的时间点聚集在一起，这表明这两个样本的id在处理过程中被擦洗过。ppm: 百万分之一; nmr: 核磁共振;DOS: 处死日。本图与图S3和S4、表1和S6有关。
3.微生物与肥胖的关系反映在血清代谢物中
肠道微生物组带来了一系列可在血清中检测到的代谢物，为肠道微生物组和循环化合物的变异提供了直接的联系。与之相关的是，许多血清代谢物与代谢性疾病的发生和严重程度有关。因此，我们整合了子集受试者(LH=228, ObH=145, T2D=27)的血清代谢物资料(包括从638个曲线峰中鉴定的390个代谢物)和微生物组概况。在非糖尿病患者中，血清代谢物的总体组成与肠道微生物组的组成显著相关，尽管令人惊讶的是，其效应大小非常小(Mantel test, r=0.064, r2=0.41%,p=0.027)。血清代谢物解释的肠道微生物分类学变异要小于环境因素(即在150名非糖尿病患者的宏基因组数据中：饮食和药物，r=0.18，r2=3.43%)。这些环境因素本身对血清代谢物也有较小的直接影响(r=0.10, r2=1.0%，p=0.016)，证实了血清代谢物与肠道微生物组和饮食及药物因素之间存在显著但主要是间接的联系。
总体而言，肥胖和T2D均与血清总代谢物组成显著相关(adonis, LH vsObH p <1.00*10-4, ObH vs ObT2D p=1.5*10-3；图4)。在390种已鉴定的代谢物中，受试出现率低于50%的被认为是罕见的(n=62)，其余的为丰富的(n=328)。在390种测试中，有105个代谢产物与肥胖有关(100种丰富的，5种罕见的，q<0.1；图4；表S5)。在罕见的代谢物中(出现率低于50%)，有三种来自高血压治疗的代谢物(羟嘌呤醇，美托洛尔和氢氯噻嗪)明显增加，这可能与肥胖的共患病有关。在丰富的代谢物中，肥胖人群的谷氨酸含量增加，这是由于游离谷氨酸与食欲调节之间的联系(图S5)。在390种测试中，有19种代谢物(18种丰富的，1种罕见的)的浓度在ObT2D人群有显著差异(对比ObH)，除一项外其余均为增加(表S5)。在这些代谢产物中，有9种为ObT2D特异性代谢产物。其中一个代谢物—3-羟基辛酸盐，ObT2D人群明显高于ObH人群, ObH人群明显低于LH人群(q<0.1；表S5)。3-羟基辛酸酯具有抗脂解活性，在空腹或糖尿病酮症酸中毒条件下可达到足以激活其受体HCA3的水平，表明3-羟基辛酸盐对脂肪组织中FFA的释放具有调节作用。进一步的关联发生在BCAA通路中，支持了之前将它们与胰岛素抵抗联系起来的观察(表S5)。有趣的是，较少的T2D相关化合物也符合我们对肠道微生物组的研究结果，这可能反映了总体上肥胖合并T2D者与非合并T2D者之间更为有限或特定的分子变化。然而，由于本次比较的样本量仅限于172名受试者，我们承认结果的说明能力可能有限。相反，我们接下来关注肥胖相关的细菌和小分子之间的潜在相互作用，因为BCAA和谷氨酸都是公认的细菌代谢物。
我们首先测试了19种药物衍生的血清代谢物与肠道微生物组成的直接关系(如Bray-Curtis差异性所示)。上述三种降压药衍生物水平与其各自使用者体内的微生物组以及镇痛代谢物水杨酸盐的水平显著相关(adonis q<0.1, 表S5)。接下来，为了评估每种微生物是否与肥胖关联有关(因为与T2D有特定关联的细菌很少)，我们直接对17个分类单元和100个与肥胖相关的丰富的代谢物进行关联分析(q<0.1)。我们首先保守地在LH人群中将代谢物作为因变量采用MaAsLin分析，通过了多重假设检验的校正共发现了19种化合物有关联 (q<0.1)，包括来自氨基酸超途径的10种代谢物、谷氨酰胺和4种脂类。9种代谢产物与“抗炎”Clostridium簇IV和XlVa中两个分类单元的丰度有关(表S5)。有趣的是，ObH个体内的关联模式与瘦体重个体不同：瘦体重个体内的关联以Clostridium为主，但肥胖个体内的关联中没有发现Clostridium。相反，在肥胖受试者中有显著相关性的15种代谢微生物主要与脂质代谢(n=8)和氨基酸(n=5)有关(表S5)。综上所述，这些肥胖中微生物-代谢产物关系提示了一系列特定的途径，通过这些途径，肠道微生物及其在肠道中的相关功能可能会影响系统信号、营养摄入和体重增加。
图4与肥胖和2型糖尿病相关的血清代谢物谱
(A)使用基于gower’s index(R包的capscale函数)的多维标度(MDS)，对400个瘦非糖尿病(LH)、肥胖非糖尿病(ObH)和肥胖T2D (ObT2D)个体的代谢产物图谱进行排序，反映出这些图谱沿着第一个排序轴的偏移。
(B)四种代谢物与一个分类单元丰度的相关性。在肥胖有关预分析中发现所有属和代谢物相关。MaAsLin分析的结果为红线提供了截距和斜率，并给出了每个点的关联统计。
(C和D)共发现105种代谢产物与肥胖相关，19种代谢产物与T2D相关(线性模型与卡方检验，q<0.1，表S5)。(C)和(D)分别显示MaAsLin分析发现的与肥胖(LH vsObH)和T2D(ObH vs ObT2D)相关的前五种代谢物。X轴表示经年龄和性别调整后的代谢物残差。箱形图是用带有默认设置的R函数箱形图制作的(长须扩展到四分位范围的1.5倍)。
结果
有充足的证据表明肠道微生物与人类肥胖有关，老鼠研究表明这种关联的某些方面可能会导致肥胖的发展和持续。肠道微生物还与胰岛素抵抗和和糖尿病相关生理参数有关，但由于这些表型不可避免地相互交织在一起，并与人类的药物相伴而生，因此很难确定细节。在此，我们分析了1280个来自德国北部特定人群的肠道微生物，以区分微生物组与肥胖、T2D、膳食补充剂、药物使用和血清代谢物的关系。这个设计能够独特地确定与T2D和非糖尿病肥胖相关的微生物组成。在排除药物和饮食因素后，比较肥胖合并和没有合并T2D受试者显示出微生物组和T2D之间只存在适度的关联，其主要特征是Escherichia/Shigella名义上的丰度增加。相比之下，比较瘦和肥胖的人，特别是没有糖尿病的人，显示出明显的微生物成分以及功能的差异。最后，单独的饮食因素、补充剂和药物只与微生物组的组成部分有微弱的联系，但总体上却造成了很大的差异；因此，它们有可能实质性地影响更多种类的微生物种群研究。
就微生物组而言，人类肥胖已被证明是一种特别复杂的表型。这可能是由于影响人体BMI的因素很多，包括饮食、药物、遗传和系统代谢，这都导致临床结果和共病的异质性。肥胖的这种多影响因素特征，加上微生物组成的人际变异和单细菌关联的效应太小，都阻碍了微生物组-肥胖的研究。例如，最近的一项meta分析强调微生物组与肥胖的关联只有在整个群落α多样性水平上才存在一致性，而针对某一人群的特异性特征分类器却无法对其他人群的肥胖进行分类。尽管如此，还是出现了一些一致性。例如，包括本研究在内的7个大的研究都发现了肥胖受试者中Ruminococcaceae和Clostridia成员的减少。同样的挑战也适用于微生物组-T2D关联研究。这特别影响我们的糖尿病肥胖人群，相比于更多的瘦或肥胖的非糖尿病受试者，肥胖糖尿病人群只有153人。肥胖人群微生物组研究结果的有限重叠可能都反映出诸如功率不足、表型异质性、微生物生态变异性、药物等混杂因素、对地理或环境因素的特殊敏感性(例如饮食)，以及肥胖个体广泛不稳定的微生物组紊乱的影响。
从这项研究和之前的几项研究中有一个惊人的发现，那就是常用药物在调节肠道微生物组结构和功能方面的关键作用。虽然任何单一的非抗生素药物的效果往往是温和的，但几种常见药物对个体的综合效果可能是巨大的。同样，单一的饮食元素似乎与微生物变异关系不大，这与我们的研究一致(adonis, 0.1%-0.3%，图S4)，饮食与维生素和矿物质补充剂整体与微生物变异的关系就变得相当大了。在这方面，膳食铁对微生物群的显著影响，再加上它与糖尿病的已知联系，促使我们在一个限制环境中评估它的效果—在小鼠补充饲料中专门添加。虽然无法在无特殊疾病小鼠和人类之间直接比较受影响的微生物，但研究结果证实了铁摄入量对肠道微生物组的因果效应(线性混合模型的效应大小，比较50ppm和500ppm的铁饮食，8.98%)，为长期膳食铁在人群中的效果观察提供支持。因此，人群的群体研究能够检测出重要的一致的关联，尽管如本次研究一样，单个化合物的影响较小。
由于肥胖和T2D在全球范围内的迅速和持续地增长，它们已经成为了令人担忧的公共卫生问题，而且它们的病因是复杂的且独立于(同样复杂的)肠道微生物群的。如果要将宿主与微生物的相互作用作为理解这些代谢性疾病的另一种途径，科学界必须继续在更大的、表型良好的群体中更详细地研究它们，并通过另外的精心设计的研究来研究机制。这将有助于消除这两种情况重叠(但有时是不同的)造成的微生物效应混乱，此外还将有助于描述微生物组中与饮食、药物和其他环境暴露有关的个体间变异。关键的微生物变化可能最终被证明是发生在特定于环境下的，其功能结果取决于宿主环境、遗传和从健康到肥胖再到T2D的时间进展阶段。
探索肥胖个体肠道微生物组成和功能在患有和未患2型糖尿病中的差异-科研细胞|承载宿主&微生物
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